Eingefangen:

Wir erforschen die Bildung von Metastasen, einen Prozess, bei dem Krebszellen aus einem Tumor in den Blutkreislauf gelangen und darauf in anderen Organen zu Krebsherden führen. Unser Fokus liegt auf den sogenannten zirkulierenden Tumorzellen im Blut, sogenannte CTCs (Circulating Tumor Cells). Diese Zellen kommen entweder als einzelne Zellen vor oder als kleine Klumpen. Vor Kurzem haben wir herausgefunden, dass CTC-Klumpen viel rascher zur Bildung von Metastasen führen, als einzelne CTCs. In meinem Labor erforschen wir darum die Biologie von CTC-Klumpen: Wie entstehen sie? Was hält sie zusammen? Warum führen sie rascher zur Bildung von Metastasen? All dies mit dem langfristigen Ziel, CTCs und CTC-Klumpen in Patientinnen und Patienten zu behandeln oder sogar zu eliminieren.

Ja, wahrscheinlich in den meisten. Generell sind CTCs sehr selten und lange wusste man nicht, wie viele Tumorzellen im Blut zirkulieren und wie häufi g sie auftreten. Ob wir sie überhaupt nachweisen können, hängt von der Technologie ab, mit der wir diese aus einer Blutprobe isolieren. Erst der technologische und wissenschaftliche Fortschritt der letzten Jahre ermöglicht es uns, genau diese Fragen zu stellen und zu beantworten. In frühen Krebsstadien, z. B. bei einem lokalisierten Brustkrebs von etwa 2mm, hat die Patientin in der Regel so wenige CTCs, das es rein statistisch gesehen sehr schwer ist, CTCs in der Blutprobe überhaupt nachzuweisen. Falls eine Patientin insgesamt 20 oder 30 CTCs im Blut hat, werden wir sie nicht fi nden. Sobald sich aber erste Metastasen bilden, werden CTCs häufi ger und deren Anzahl nimmt mit der Tumor-Belastung weiter zu. In einer 20 Milliliter Blutprobe mit etwa 100 Milliarden Blutzellen können wir dann bis zu 10 CTCs oder CTC-Klumpen isolieren und einzeln untersuchen.

Das stimmt. Meist können Patientinnen oder Patienten in diesem Stadium nicht mehr vollständig geheilt werden. Trotzdem ist es sehr wichtig, CTCs zu erforschen, denn selbst Krebspatienten mit Metastasen entwickeln laufend weitere Krebsherde, die am Schluss zum Kollaps führen. Obwohl es sich also um ein eher spätes Stadium während der Krebsentstehung handelt, suchen wir nach Möglichkeiten, eine Krebserkrankung im frühen metastasierenden Stadium zu bekämpfen. Zudem lernen wir viel darüber, wie ein Krebs überhaupt entstanden ist und wie er therapiert werden könnte.

Das Gebiet entwickelt sich derzeit wirklich rasant, doch bereits im 19. Jahrhundert haben Mediziner zirkulierende Krebszellen in Patienten mit soliden Tumoren beschrieben. Es ist also schon lange bekannt, dass sich Tumore über den Blutkreislauf verbreiten. Vor etwa 15 Jahren wurden dann die ersten Technologien zur Isolation von CTCs entwickelt, doch waren diese sehr ineffizient. Es ist schlicht zu schwierig, alleine mittels Zentrifugation einzelne CTCs aus fast 100 Milliarden anderen Zellen zu isolieren. Seit etwa 8 Jahren können CTCs über Eiweisse isoliert werden, welche nur an der Oberfläche dieser Zellen vorhanden sind und welche von einem spezifischen Antikörper gebunden werden. Ein Beispiel: im Gegensatz zu allen normalen Blutzellen haben CTCs von einem Tumor, der aus einer Epithelzelle entstanden ist, auch im Blut noch Eigenschaften von Epithelzellen. Genau diese Eigenschaften machen wir uns zu Nutze, um CTCs zu identifizieren. Erst in den letzten 2-3 Jahren wurden dann weitere Puzzle-Teile entdeckt und entwickelt, welche wir benötigen, um das Bild von zirkulierenden Tumorzellen zusammenzusetzen: die Einzel-Zell-Technologien. Einzelne Krebszellen können damit nicht nur isoliert, sondern auch analysiert werden, was vor 10 Jahren noch völlig undenkbar gewesen wäre. Es ist also die Kombination einer robusten Methode zur Isolation von CTCs mit den wichtigen Entwicklungen im Sequenzieren einzelner Zellen, welche uns nun erlaubt dieses junge Forschungsfeld zu bearbeiten.

Zu Beginn haben wir uns bei unseren Studien auf den Brustkrebs fokussiert, wobei wir eng mit unseren klinischen Partnern Prof. Christoph Rochlitz, Prof. Viola Heinzelmann und Prof. Walter Weber zusammenarbeiten. Nachdem wir nun unsere Methoden entwickelt und verfeinert haben, wissen wir, dass wir uns auf unsere Technologien und die Forschungsresultate verlassen können. Deshalb haben wir gerade jetzt ein neues Projekt mit Lungenkrebs-Patienten begonnen – in Zusammenarbeit mit Prof. Alfred Zippelius. Zudem besprechen wir derzeit die Möglichkeit, auch Patientinnen mit Eierstock-Krebs oder Patienten mit Prostata-Krebs in die CTC-Studie einzuschliessen. Ich bin also zuversichtlich, dass wir rasch mehr über CTCs in verschiedenen Krebsarten lernen können. Schon jetzt wissen wir, dass CTCs in allen Arten Klumpen bilden können. Wir fragen uns nun, ob beim Lungenkrebs die gleichen Prozesse zu CTC-Klumpen führen wie beim Brustkrebs und ob sich die Klumpenbildung auf gleiche Art verhindern lässt. Es ist auch gut möglich, dass es verschiedene Mechanismen sind.

Genau dies ist die grösste Herausforderung – und Chance zugleich. Am Anfang meines Postdocs in Boston, als ich die Arbeit mit CTCs begann, war alles neu. Plötzlich musste ich mit Klinikern, Biologen, Ingenieuren und Computerwissenschaftlern zusammenarbeiten. Mit Leuten, welche so unterschiedliche Ausbildungen und Erfahrungen haben. Eine gemeinsame Sprache zu fi nden, war anfangs herausfordernd. Doch der Aufwand hat sich gelohnt. Ich bin sogar der Meinung, dass es auf dem Gebiet der zirkulierenden Tumorzellen nur in solchen Teams möglich ist, erfolgreich zu forschen. Denn nur Mediziner kennen ihre Patientinnen und Patienten gut genug; nur mit Hilfe von Ingenieuren lässt sich die entsprechende Technologie entwickeln und nur mit spezialisierten Biologen und Computerwissenschaftlern lassen sich die Datenberge effektiv analysieren.

Als Krebsforscher ist die Antwort für mich klar, denn wir alle kennen Angehörige oder Bekannte, welche den Kampf gegen Krebs verloren haben. Meine Motivation ist also sehr persönlich. Doch auch die Zahlen alleine sind schwer zu ertragen: Millionen von Menschen fallen jedes Jahr dem Krebs zum Opfer und da ist es sehr motivierend, wenn man einen Beitrag zur Bekämpfung von Krebs leisten kann – auch wenn dieser Beitrag noch so klein ist.

Als Grundlagenforscher können wir diese Erwartungen in relativ kurzer Zeit eigentlich gar nicht erfüllen und wir müssen realistisch bleiben. In den letzten Jahrzehnten hat es sehr grosse Anstrengungen von öffentlichen und privaten Einrichtungen in der Krebsforschung gegeben. Obwohl immer noch viele Leute an Krebs sterben, konnten wir in der Behandlung von Krebs auch grosse Fortschritte erzielen. Schauen wir zum Beispiel Brustkrebs an: etwa die Hälfte aller Patientinnen wird geheilt und wird nie wieder mit Krebs ins Spital zurückkehren. Das war vor 30 Jahren noch undenkbar. Wir haben insbesondere auch Fortschritte in der frühen Diagnose gemacht, was uns erlaubt, einen Tumor in einem frühen Stadium zu entfernen und eine Patientin tumorfrei zu entlassen. Trotzdem liegt noch ein langer Weg vor uns, besonders bei Tumoren, die sich nicht operativ entfernen lassen, wie Hirntumore. Ich denke auch, dass unsere Anstrengungen der letzten Jahre uns sehr bald in die Lage versetzen werden, dass wir Krebs besser und detaillierter überwachen können. In Bezug auf die Früherkennung von Krebs wird die Diagnostik in den nächsten Jahren nahezu explodieren. Und was Therapien betrifft, so haben wir gelernt, dass sich Krebs zwar bekämpfen lässt indem man auf gewisse Zielmoleküle (Targets) fokussiert, doch dass die Realität viel komplexer ist: Es geht nicht um ein Zielmolekül, sondern darum eine Medikamente gegen eine Vielzahl von Targets gleichzeitig einzusetzen. Wir müssen nun auch diese Komplexität mathematisch verstehen: Wie viele Zielmoleküle müssen wir hemmen um einen Tumor wirksam zu bekämpfen? Dies wird natürlich von Patient zu Patient unterschiedlich sein. Ich bin aber zuversichtlich, dass wir - mit der Analyse von Tumoren auf der Ebene einzelner (zirkulierender) Zellen – über die Werkzeuge verfügen, die wir benötigen um in Zukunft die besten Entscheide über Therapie-Ansätze zu treffen.

Das war sehr spät. Bis zum Zeitpunkt meines Postdocs in Boston wusste ich nicht, ob ich eine Forscherkarriere einschlagen wollte oder nicht. Um das zu verstehen muss ich ein wenig ausholen: Mein Heimatland Italien habe ich in relativ jungen Jahren verlassen und ich genoss es sehr während meinem PhD am FMI wissenschaftliche Entdeckungen zu machen. Wir haben in grossem Detail die Signalwege und molekularen Interaktionen erforscht, welche es das Überleben von Krebszellen ermöglichen zur Bildung von Tumoren führen. Zu Beginn meines Postdocs in Boston hatte ich mich noch nicht für oder gegen eine akademische Karriere entschieden. Ich hatte schon damals eine grosse Leidenschaft für die Forschung, war aber auch genügend realistisch zu wissen, dass eine Karriere als Forschungsgruppenleiter hart ist und von vielen Faktoren abhängt, die man nicht alle selber beeinflussen kann. Ich versuchte also in dieser Zeit also herauszufinden, ob ich diesen Beruf wählen will oder nicht eher einen anderen. Ich hatte mich wirklich noch nicht entschieden. Durch meine Arbeit an zirkulierenden Tumorzellen habe ich realisiert, dass ich weiterhin Forschung machen will und zwar Patienten-orientierte Forschung. Es gibt verschiedene Ansätze in der Krebsforschung: Entdeckungen können in Zellkulturen oder Modellorganismen gemacht werden, doch worauf ich in meinem Labor grossen Wert lege, ist dass wir unsere Hypothesen auf Beobachtungen in Patientenproben basieren. Das kann eine grosse Herausforderung sein, denn wir wissen nie, wie viele CTCs wir aus einer Patientenprobe isolieren können. Wenn wir dafür CTCs analysiert haben, wissen wir, dass die Beobachtung auch im Menschlichen Körper stattfindet (und nicht lediglich unter spezifischen Zellkulturbedingungen). Ich liebe diese Art von Forschung, wo wir mit einer Patientenprobe beginnen und dann erst versuchen unsere Hypothesen im Zellkultur und Tiermodellen zu prüfen. Doch habe ich das erst relativ spät in meiner noch jungen Karriere realisiert.

Diese Entscheidung ging ich recht analytisch an. Ich hätte in Boston bleiben können, doch wäre dies etwas zu nah an meinem Postdoc-Mentor gewesen. Auch mit der UC Berkeley hätte ich an eine exzellente Forschungsuniversität in den Vereinigten Staaten gehen können, doch fehlte mir dort der enge Bezug zu einer Universitätsklinik, was patientenorientierte Forschung nicht gerade einfacher macht. Am Schluss habe ich mich für Basel entschieden. Hier kann ich alles unter einen Hut bringen. Ich bin unabhängig, kann mich um kompetitive Fördergelder bewerben und was für mich besonders wichtig ist: Ich kann täglich mit Medizinern und Chirurgen aus der Klinik interagieren. Dieser offene Austausch wurde mir schon bei meinem ersten Interview am DBM klar, nachdem ich mit Christoph Rochlitz und weiteren Klinikern gesprochen hatte. Das gab mir die Zuversicht, dass ich hier so forschen kann, wie ich mir das vorstellte. Es ist nicht selbstverständlich, als Nachwuchsforschender diese breite Unterstützung zu erhalten. Aufgrund der Forschungsprojekte, die ich in den nächsten Jahren umsetzen möchte, war und ist das Departement Biomedizin in Basel mein logischer Favorit.

Die eigentliche Arbeit ändert sich stark vom PhD Studenten oder Postdocs, die an der Laborbank arbeiten zum Forschungsgruppenleiter. Mein Tag beginnt meist damit, dass ich mit meinen Mitarbeitern bespreche. Ich habe die Angewohnheit, sehr häufig mit meinem Labor zusammenzusitzen um spezifische Projekte, oder den Wochenplan zu besprechen. So bin ich immer am Ball, sehe wo die verschiedenen Experimente stehen und kann beraten, welches die nächsten Schritte sind. Dann bin ich sehr oft am Schreiben, denn es gilt immer sicher zu stellen, dass ich genügend Drittmittel einwerben kann, damit wir alle Experimente machen können, die wir möchten. Ich bin sehr damit beschäftigt, neue Experimente zu planen, Grants zu schreiben oder einzureichen, damit wir weitere ambitiöse Projekte umsetzen können. Ein grosser Teil meines Tags besteht auch aus wissenschaftlichem Austausch: Ich werde sehr oft eingeladen, unsere Forschung in einem Seminar vorzustellen und erhalte im Gegenzug viele gute Ideen.

Wir haben verschiedene Arten von Besprechungen. Formelle Meetings zusammen mit allen klinischen Partnern finden etwa alle zwei Monate statt. Dort stellen meine Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter jeweils ihre jüngsten Resultate vor und erhalten dafür wertvolle Rückmeldungen zu den einzelnen Projekten. In Realität telefoniere ich mehrmals wöchentlich mit den Projektpartnern am USB. Dabei besprechen wir die Resultate zu den Patientenproben. Wie viele CTCs haben wir isoliert? Wie geht es der Patientin oder dem Patienten? Wäre es sinnvoll noch eine Probe von vor Behandlungsbeginn zu untersuchen? Kurz, es ist eine ständige Diskussion über die Forschungsprojekte und klinischen Beobachtungen.

Wie eingangs beschrieben, haben wir gelernt, dass in den meisten Patienten Klumpen von zirkulierenden Tumorzellen für die Bildung von Metastasen verantwortlich sind. Doch bis anhin gibt es keine Strategie, wie man in die Bildung dieser Klumpen eingreifen könnte – und genau das versuchen wir zu tun. Wir charakterisieren derzeit, welche molekularen Interaktionen die CTCs in Klumpen zusammenhalten mit dem Ziel, ein Medikament zu finden, welches eben diese Verbindung blockiert und damit die Klumpenbildung und die Entstehung weiterer Metastasen hemmt. Dies könnte zum Beispiel ein Antikörper gegen ein Zielmolekül auf der Oberfläche von CTCs sein. Es wäre schön, wenn wir auch in diese Richtung einen Beitrag leisten könnten.